Pored tehnologije, sinteza glikozida oduvijek je bila od interesa za nauku, jer je to vrlo česta reakcija u prirodi. Nedavni radovi Schmidta i Toshime i Tatsute, kao i mnoge reference navedene u njima, komentirali su širok raspon sintetičkih potencijala.
U sintezi glikozida, višešećerne komponente se kombinuju sa nukleofilima, kao što su alkoholi, ugljikohidrati ili proteini. Ako je potrebna selektivna reakcija sa jednom od hidroksilnih grupa ugljikohidrata, sve ostale funkcije moraju biti zaštićene u prvom koraku. U principu, enzimski ili mikrobni procesi, zbog svoje selektivnosti, mogu zamijeniti složene korake hemijske zaštite i deprotekcije kako bi se selektivno uklonili glikozidi u određenim regijama. Međutim, zbog duge historije alkil glikozida, primjena enzima u sintezi glikozida nije široko proučavana i primjenjivana.
Zbog kapaciteta odgovarajućih enzimskih sistema i visokih troškova proizvodnje, enzimska sinteza alkil poliglikozida nije spremna za unapređenje na industrijski nivo, te se preferiraju hemijske metode.
Godine 1870, MA Colley je izvijestio o sintezi "acetoklorhidroze" (1, slika 2) reakcijom dekstroze (glukoze) s acetil hloridom, što je na kraju dovelo do historije sinteze glikozida.

Kasnije se pokazalo da su tetra-0-acetil-glukopiranozil halidi (acetohaloglukoza) korisni međuprodukti za stereoselektivnu sintezu čistih alkil glukozida. Godine 1879. Arthur Michael je uspio pripremiti određene, kristalizirajuće aril glikozide iz Colleyjevih međuprodukata i fenolata (Aro-, Slika 2).
Godine 1901., Michaelova sinteza širokog spektra ugljikohidrata i hidroksilnih aglikona, kada su W. Koenigs i E. Knorr predstavili svoj poboljšani stereoselektivni proces glikozidacije (Slika 3), rezultirala je reverznom konfiguracijom reakcije, koja uključuje SN2 supstituciju na anomernom ugljiku i odvija se stereoselektivno s inverzijom konfiguracije, proizvodeći na primjer α-glukozid 4 iz β-anomera aceobromoglukoznog međuprodukta 3. Koenigs-Knorrova sinteza se odvija u prisustvu srebrnih ili živinih promotora.

Godine 1893., Emil Fischer je predložio fundamentalno drugačiji pristup sintezi alkil glukozida. Ovaj proces je danas dobro poznat kao "Fischerova glikozidacija" i obuhvata kiselinom kataliziranu reakciju glikoza s alkoholima. Ipak, svaki historijski prikaz trebao bi uključivati i prvi zabilježeni pokušaj A. Gautiera iz 1874. godine, da pretvori dekstrozu bezvodnim etanolom u prisustvu hlorovodonične kiseline. Zbog pogrešne elementarne analize, Gautier je vjerovao da je dobio "diglukozu". Fischer je kasnije pokazao da je Gautierova "diglukoza" zapravo uglavnom etil glukozid (Slika 4).

Fischer je ispravno definirao strukturu etil glukozida, što se može vidjeti iz predložene historijske furanozidne formule. U stvari, Fischerovi glikozidacijski produkti su složene, uglavnom ravnotežne smjese α/β-anomera i izomera piranozida/furanozida koji također sadrže nasumično povezane glikozidne oligomere.
Shodno tome, pojedinačne molekularne vrste nije lako izolovati iz Fischerovih reakcijskih smjesa, što je u prošlosti bio ozbiljan problem. Nakon određenog poboljšanja ove metode sinteze, Fischer je potom usvojio Koenigs-Knorrovu sintezu za svoja istraživanja. Koristeći ovaj proces, E.Fischer i B.Helferich su prvi izvijestili o sintezi dugolančanog alkil glukozida koji pokazuje svojstva surfaktanta 1911. godine.
Još 1893. godine, Fischer je ispravno uočio bitna svojstva alkil glikozida, kao što je njihova visoka stabilnost prema oksidaciji i hidrolizi, posebno u jako alkalnim medijima. Obje karakteristike su vrijedne za alkil poliglikozide u primjeni surfaktanata.
Istraživanja vezana za reakciju glikozidacije su još uvijek u toku i u posljednje vrijeme razvijeno je nekoliko zanimljivih puteva do glikozida. Neki od postupaka za sintezu glikozida su sažeti na Slici 5.
Općenito, procesi hemijske glikozidacije mogu se podijeliti na procese koji vode do složenih oligomernih ravnoteža u kiselinom kataliziranoj glikozilnoj izmjeni.

Reakcije na odgovarajuće aktiviranim ugljikohidratnim supstratima (Fischerove glikozidne reakcije i reakcije vodikovog fluorida (HF) sa nezaštićenim molekulama ugljikohidrata) i kinetički kontrolirane, ireverzibilne i uglavnom stereotaksične reakcije supstitucije. Druga vrsta postupka može dovesti do formiranja pojedinačnih vrsta, a ne do složenih smjesa reakcija, posebno kada se kombinira s tehnikama konzervacijskih grupa. Ugljikohidrati mogu ostavljati grupe na ektopičnom ugljiku, kao što su atomi halogena, sulfonili ili trikloroacetimidatne grupe, ili biti aktivirani bazama prije konverzije u triflatne estere.
U konkretnom slučaju glikozidacije u fluorovodoniku ili u smjesama fluorovodika i piridina (piridinijum poli[fluorovodik]), glikozil fluoridi se formiraju in situ i glatko se pretvaraju u glikozide, na primjer s alkoholima. Pokazalo se da je fluorovodik snažno aktivirajući, nedegradirajući reakcijski medij; ravnotežna autokondenzacija (oligomerizacija) se opaža slično Fischerovom procesu, iako je mehanizam reakcije vjerovatno drugačiji.
Hemijski čisti alkil glikozidi su pogodni samo za vrlo posebne primjene. Na primjer, alkil glikozidi su uspješno korišteni u biohemijskim istraživanjima za kristalizaciju membranskih proteina, kao što je trodimenzionalna kristalizacija porina i bakteriorodopsina u prisustvu oktil β-D-glukopiranozida (daljnji eksperimenti zasnovani na ovom radu doveli su do Nobelove nagrade za hemiju za Deisenhofera, Hubera i Michela 1988. godine).
Tokom razvoja alkil poliglikozida, stereoselektivne metode su korištene u laboratorijskim razmjerama za sintezu različitih modelnih supstanci i proučavanje njihovih fizičko-hemijskih svojstava. Zbog njihove složenosti, nestabilnosti međuprodukata i količine i kritične prirode otpadnih proizvoda u procesu, sinteze tipa Koenigs-Knorr i druge tehnike zaštitnih grupa stvorile bi značajne tehničke i ekonomske probleme. Fischer-ovi procesi su relativno manje komplikovani i lakši za izvođenje u komercijalnim razmjerama i shodno tome su preferirana metoda za proizvodnju alkil poliglikozida u velikim razmjerama.