Osim tehnologije, sinteza glikozida je oduvijek bila od interesa za nauku, jer je to vrlo česta reakcija u prirodi. Nedavni radovi Schmidta i Toshime i Tatsute, kao i mnoge reference koje su tamo citirane, komentarišu širok spektar sintetičkih potencijala.
U sintezi glikozida, komponente više šećera se kombinuju sa nukleofilima, kao što su alkoholi, ugljikohidrati ili proteini, ako je potrebna selektivna reakcija s jednom od hidroksilnih grupa ugljikohidrata, sve ostale funkcije moraju biti zaštićene u prvi korak. U principu, enzimski ili mikrobni procesi, zbog svoje selektivnosti, mogu zamijeniti složene korake kemijske zaštite i deprotekcije na selektivno od glikozida u regijama. Međutim, zbog duge istorije alkil glikozida, primena enzima u sintezi glikozida nije široko proučavana i primenjivana.
Zbog kapaciteta odgovarajućih enzimskih sistema i visokih troškova proizvodnje, enzimska sinteza alkil poliglikozida nije spremna za nadogradnju na industrijski nivo, te se preferiraju hemijske metode.
Godine 1870. MAcolley je izvijestio o sintezi “acetoklorhidroze” (1, slika 2) reakcijom dekstroze (glukoze) sa acetil hloridom, što je na kraju dovelo do istorije puteva sinteze glikozida.

Kasnije je otkriveno da su tetra-0-acetil-glukopiranozil halogenidi (acetohaloglukoze) korisni međuprodukti za stereoselektivnu sintezu čistih alkil glukozida. Godine 1879, Arthur Michael je uspio pripremiti definitivne, kristalizirajuće aril glikozide iz Colleyjevih intermedijera i fenolata. (Aro-, slika 2).
Godine 1901., Michaelova sinteza širokog spektra ugljikohidrata i hidroksilnih aglikona, kada su W.Koenigs i E.Knorr predstavili svoj poboljšani proces stereoselektivne glikozidacije (slika 3). Reakcija uključuje SN2 supstituciju na anomernom ugljiku i nastavlja se stereoselektivno s inverzijom konfiguracije, proizvodeći na primjer α-glukozid 4 iz β-anomera aceobromoglukoznog intermedijera 3. Koenigs-Knorr sinteza se odvija u prisustvu srebra ili promotori žive.

Emil Fischer je 1893. godine predložio fundamentalno drugačiji pristup sintezi alkil glukozida. Ovaj proces je danas dobro poznat kao “Fischerova glikozidacija” i sastoji se od reakcije glikoze s alkoholima kataliziranom kiselinom. Bilo koji historijski izvještaj bi ipak trebao uključiti i A.Gautierov prvi prijavljeni pokušaj iz 1874. da pretvori dekstrozu u bezvodni etanol u prisustvu hlorovodonične kiseline. Zbog obmanjujuće elementarne analize, Gautier je vjerovao da je dobio "diglukozu". Fischer je kasnije pokazao da je Gautierova “diglukoza” zapravo uglavnom etil glukozid (slika 4).

Fischer je ispravno definirao strukturu etil glukozida, kao što se može vidjeti iz povijesne predložene formule furanozida. U stvari, proizvodi Fischerove glikozidacije su složene, uglavnom ravnotežne mješavine α/β-anomera i izomera piranozida/furanozida koje također sadrže nasumično povezane glikozidne oligomere.
Shodno tome, pojedinačne molekularne vrste nije lako izolovati iz Fischerovih reakcijskih smjesa, što je u prošlosti bio ozbiljan problem. Nakon određenog poboljšanja ove metode sinteze, Fischer je kasnije usvojio Koenigs-Knorrovu sintezu za svoja istraživanja. Koristeći ovaj proces, E.Fischer i B.Helferich su prvi izvijestili o sintezi dugolančanog alkil glukozida koji pokazuje svojstva surfaktanta 1911. godine.
Još 1893. Fischer je ispravno uočio bitna svojstva alkil glikozida, kao što je njihova visoka stabilnost prema oksidaciji i hidrolizi, posebno u jako alkalnim medijima. Obje karakteristike su vrijedne za alkil poliglikozide u primjeni surfaktanata.
Istraživanja vezana za reakciju glikozidacije su još uvijek u tijeku i nekoliko zanimljivih puteva do glikozida je razvijeno u nedavnoj prošlosti. Neki od postupaka za sintezu glikozida sumirani su na slici 5.
Uopšteno govoreći, procesi hemijske glikozidacije mogu se podijeliti na procese koji dovode do složenih ravnoteža oligomera u razmjeni glikozila katalizirane kiselinom.

Reakcije na odgovarajuće aktiviranim ugljikohidratnim supstratima (Fischerove glikozidne reakcije i reakcije fluorovodika (HF) sa nezaštićenim molekulama ugljikohidrata) i kinetički kontrolirane, ireverzibilne i uglavnom stereotaksične supstitucijske reakcije. Druga vrsta postupka može dovesti do formiranja pojedinačnih vrsta, a ne do složenih mješavina reakcija, posebno kada se kombinuje sa tehnikama konzervatorskih grupa. Ugljikohidrati mogu ostaviti grupe na ektopičnom ugljiku, kao što su atomi halogena, sulfonili ili trikloracetimidatne grupe, ili mogu biti aktivirani bazama prije konverzije u triflat estere.
U posebnom slučaju glikozidacija u fluorovodoniku ili u mješavinama fluorovodonika i piridina (piridinijum poli [fluorovodonik]), glikozil fluoridi se formiraju in situ i glatko se pretvaraju u glikozide, na primjer s alkoholima. Pokazalo se da je fluorovodonik reakcioni medij koji snažno aktivira, nerazgrađuje; ravnotežna autokondenzacija (oligomerizacija) se uočava slično kao kod Fišerovog procesa, iako je mehanizam reakcije verovatno drugačiji.
Hemijski čisti alkil glikozidi su prikladni samo za vrlo posebne primjene. Na primjer, alkil glikozidi su uspješno korišćeni u biohemijskim istraživanjima za kristalizaciju membranskih proteina, kao što je trodimenzionalna kristalizacija porina i bakteriorhodopsina u prisustvu oktil β-D-glukopiranozida (daljnji eksperimenti zasnovani na ovom radu dovode do Nobelove nagradu za hemiju za Deisenhofera, Hubera i Michela 1988.).
U toku razvoja alkil poliglikozida, stereoselektivne metode su korištene u laboratorijskoj skali za sintezu raznih modelnih supstanci i za proučavanje njihovih fizičko-hemijskih svojstava, zbog njihove složenosti, nestabilnosti intermedijara i količine i kritične prirode procesa. otpadnici, sinteze tipa Koenigs-Knorr i druge tehnike zaštitnih grupa stvorile bi značajne tehničke i ekonomske probleme. Procesi tipa Fischer su relativno manje komplikovani i lakši za izvođenje u komercijalnim razmerama i prema tome su poželjna metoda za proizvodnju alkil poliglikozida u velikim razmerama.